Принципы профилактики осложнений беременности при тромбофилии (часть 2)

Если говорить о прогностических, наиболее неблагоприятных формах тромбофилии – это сочетанные формы. Намного хуже сочетание антифосфолипидного синдрома с генетической формой тромбофилии или высоким уровнем гомоцистеина.

При тромбозе обязательны антикоагулянты. Вопрос в длительности и интенсивности вторичной профилактики венозного тромбоэмболизма с выбором наиболее эффективного безопасного антикоагулянта с учетом формы тромбофилии.

Также важна тактика ведения последующих беременностей. Если у пациентки уже был тромбоз во время беременности или вне беременности, выявление тромбофилии позволит избежать не только тромботических, но и типичных акушерских осложнений.

Профилактика тромбоэмболизма

Пациентки, у которых еще не было беременностей, но у которых были тромбозы, входят в группу риска развития типичных акушерских осложнений, в частности, привычного невынашивания беременности.

Если говорить о профилактической терапии и неспецифической профилактике, то крайне важные моменты – это санация очагов инфекции, особенно у пациенток с циркуляцией АФА:

1. Инфекция является, с одной стороны, провокатором возникновения синдрома системного воспаления или синдрома системного воспалительного ответа, которая «активизирует» систему свертывания крови и ведет к гиперкоагуляции.
2. С другой стороны, инфекция – один из важнейших и тяжелейших провокаторов развития катастрофических (опасных для жизни) форм антифосфолипидного синдрома.

Антикоагулянтная профилактика должна сопровождать не только всю беременность, но и проводиться на этапе подготовки к беременности, за месяц, как минимум, пациенткам с тромбофилией.

Если мы говорим о профилактике тромбозов у этих пациенток, антикоагулянтная профилактика должна быть перед и после хирургических вмешательств, включая и тривиальные манипуляции: биопсию, раздельное диагностическое выскабливание, прерывание беременности.

Антикоагулянтная терапия во время беременности и в послеродовом периоде

Крайне важный момент – это не забывать об антикоагулянтной терапии во время беременности и в послеродовом периоде (не менее 6 недель).

6 недель – это условный срок, но это тот минимальный срок, особенно у пациенток с тяжелой формой тромбофилии или у пациенток, у которых уже были тромбозы, для того чтобы определиться, можно ли прерывать терапию антикоагулянтами и пришла ли система гемостаза в то состояние, которое было до наступления беременности, или пациентка находится в группе последующих тромботических осложнений и терапию нужно продолжать с помощью таблетированных форм антикоагулянтов.

Первый гепарин появился в 1930-е годы, уже в 12-14-м году появились оральные прямые ингибиторы 10 фактора.

К непрямым ингибиторам 10 фактора свертывания относятся: низкомолекулярный гепарин, фраксипарин, клексан.

К прямым оральным ингибиторам относятся новые таблетированные препараты, которые, к сожалению, в акушерстве пока применяться не могут. Но вопросы применения в гинекологии и женщинам, которым необходима длительная профилактика после родов противотромботическими препаратами, этот вопрос может обсуждаться.

Преимущества низкомолекулярного гепарина в сравнении с нефракционированным

Оба препарата назвать гепаринами можем очень условно. При том, что оба называются гепаринами, разница колоссальная, как в механизмах действия, так и в субстрате, на котором они действуют.

Самое главное в клинической практике для практикующего врача – это то, что у низкомолекулярных гепаринов более прогнозируемый эффект:

1. Гепарины не связываются с белками острой фазы. Биодоступность намного выше, соответственно, дозозависимый эффект может быть прогнозируем.
2. Эти препараты гораздо реже вызывают риск геморрагических осложнений.
3. Значительно реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению. Это редкое, но очень тяжелое осложнение гепаринотерапии, потому что по своим клиническим проявлениям гепарин-индуцированная тромбоцитопения может приравниваться к катастрофической форме антифосфолипидного синдрома.

Поэтому крайне важно применять сначала препараты низкомолекулярного гепарина. Если пациентка уже когда-то получала высокомолекулярный обычный гепарин, то риск сенсибилизации у нее очень высокий.

Это 2-3% от общей популяции. Но если такой пациентке дать даже низкомолекулярный гепарин, риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении существует.

Это тромботическая тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов на фоне применения гепарина) свидетельствует о том, что высок риск тромбоза.

Если мы начинаем терапию низкомолекулярными гепаринами, тем более обычными гепаринами, нужно обязательно проверить количество тромбоцитов. И через 5-7 дней после назначения препаратов, если количество тромбоцитов падает на 50% и более, препарат надо отменять. Потому что риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении очень высокий.

Механизмы действия низкомолекулярного гепарина

Низкомолекулярный гепарин не только снижает свертываемость крови, но еще и влияет на выработку противовоспалительных цитокинов, то есть обладает антицитокиновым или противовоспалительным эффектом.

Низкомолекулярный гепарин снижает активность тканевого фактора. Это тот фактор, который запускает внешний путь свертывания крови. Наиболее быстрый путь свертывания чаще всего во время беременности.

Подавление этого внешнего пути через повышение уровня ингибитора внешнего пути свертывания – это TFPI. Ингибитор TFPI – это ингибитор пути, который связан с тканевым фактором. Он повышается, и таким образом эффекты тканевого фактора подавляются, снижается свертывание крови, кроме того активируется тканевой активатор плазминогена, который активирует систему фибринолиза.

Особенно это важно у женщин с подавленным фибринолизом, нередко у пациенток с полиморфизмом A1 или ингибитора. Полиморфизм А1 связан с подавлением фибринолиза. Поэтому для этих пациенток применение низкомолекулярного гепарина имеет свои преимущества.

Особенности фармакокинетики низкомолекулярного гепарина у беременных

1. Прогрессивное увеличение массы тела имеет место во время беременности, что ставит вопрос о пересмотре дозы низкомолекулярного гепарина.
2. Повышение скорости гломерулярной фильтрации, что ставит вопрос о кратности применения.

То есть нередко у пациенток, у которых мы применяли низкомолекулярный гепарин, мы переходим на двукратное применение низкомолекулярного гепарина. При том, что позиционируются эти препараты как препараты для однократного подкожного введения. Особенно во втором третьем, триместре мы нередко переходим на двукратное применение низкомолекулярного гепарина.

Если мы говорим о лечении венозного острого тромбоэмболизма, тем более во время беременности, не вызывает сомнения, что препарат применяется два раза в сутки, необходим контроль анти-Xa активности. По контролю анти-Xa активности (сколько 10-го фактора свертывания выводится из коагуляционного каскада) мы можем говорить о том, насколько эффективна терапия с помощью высоких доз низкомолекулярного гепарина.

Когда необходим контроль анти-Xa активности

• При получении лечебных доз низкомолекулярного гепарина;
• при морбидном ожирении, когда мы не можем с учетом массы тела подобрать адекватную дозу антикоагулянтов;
• при почечной недостаточности;
• при пониженном клиренсе креатинина, с одной стороны нужно контролировать анти-Xa, а с другой – есть препараты, для которых в меньшей степени характерна кумуляция в условиях нарушения функции почек. К таким препаратам относится Фрагмин. При нарушении функции почек, сниженном клиренсе креатинина предпочтение отдается применению этого препарата.

Низкомолекулярные гепарины эмпирически назначаются для профилактики, в соответствии с массой тела, но это рекомендации производителей конкретного низкомолекулярного гепарина. И если нет возможности проводить исследование системы гемостаза, то именно так и нужно поступать при назначении низкомолекулярного гепарина.

За 24 часа до планового родоразрешения, если мы говорим именно о плановом, низкомолекулярный гепарин отменяется.

Если речь идет об операции кесарева сечения и при этом дозы низкомолекулярного гепарина соответствует 50% от исходной дозы, которую получала женщина, если тем более применялся препарат в режиме 2 раза в сутки, в послеродовом периоде прием низкомолекулярного гепарина возобновляются, обязательно через 8, максимум 12 часов после родоразрешения.

Крайне важная ремарка

Низкомолекулярный гепарин может назначаться не ранее чем через 4 часа после извлечения катетера аналгезии.

Если пациентка получала низкомолекулярный гепарин и любые нейроксиальные процедуры анестезии – возможно не ранее чем через 12 часов после последней инъекции низкомолекулярного гепарина.

Послеродовый период – это профилактика в течение 6 недель у пациентов с тяжелыми формами тромбофилии, а у пациенток с рецидивирующими тромбозами и перманентно существующими факторами риска тромбозов – переход на оральные антикоагулянты.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Оценка эффективности применения низкомолекулярного гепарина и терапии с прогестероном, препаратами фолиевой кислоты у пациенток с синдромом потери плода, отслойки плаценты – это очень большая работа, которая в течение многих лет проводилась у нас на кафедре, куда входили женщины не только синдромом потери плода, но и женщины с преэклампсией.

В основном антитромботическая профилактика начиналась с фертильного цикла и продолжалось в течение всей беременности. Была небольшая группа беременных с случаем преэклампсии в анамнезе, у которых терапия начиналась уже после проявления первых признаков преэклампсии. Надо сказать, что никакая терапия, ни антикоагулянтная, никакая другая, если признаки преэклампсии уже есть, никогда не помогала и не поможет.

У пациенток, в анамнезе которых два и более случаев преэклампсии, у них ранняя профилактика с применением низкомолекулярного гепарина дала замечательный эффект и риски развития гестозов была значительно ниже. Тяжелых форм преэклампсии практически не было.

Легкую форму гестоза в мире не выделяют. Вы прекрасно это знаете, есть только преэклампсия средней степени и тяжелая преэклампсия. Ни в одном случае повторения преэклампсии не было.

Эффективность гепариновой терапии при синдроме потери плода

Что касается пациенток с синдромом потери плода, огромный процент рождения живых детей при применении той терапии, о которой мы говорили, – это 96% здоровых детей, отсутствие венозного тромбоэмболизма. Ни в одном случае не было антенатальной гибели плода, отслойки плаценты. Мы были окрылены нашими первыми данными по профилактике типичных акушерских осложнений. Речь идет только о тех пациентках, где мы четко выявили тромбофилию как ведущую причину невынашивания беременности.

На сегодняшний день невынашивание беременности – это очень большая проблема, редко, когда присутствует только один фактор, только тромбофилия.

Нередко это пациентки одновременно и с анатомическими дефектами, и с высоким инфекционным профилем, гормональными нарушениями. И не учитывать эти факторы, наряду с тромбофилией, нельзя.

В ряде случаев терапия носит комбинированный характер, где базовая терапия, если есть тромбофилия, это антикоагулянтная. Гормональные и инфекционные факторы тоже должны быть обязательно учтены.

Что касается анатомических факторов (седловидная матка, удвоение шейки, матки, влагалища), это пациентки, у которых обязательно нужно искать высокий уровень гомоцистеина или полиморфизмы ферментов, которые способствуют повышению гомоцистеина: MTHFR MTRR. Нередко именно дефицит фолатов – причина появления этих дефектов внутриутробного развития мочеполовых органов.

Эффекты и преимущества механизированного прогестерона во время беременности

1. Отсутствие негативного влияния на половую дифференцировку плода. Старые поколения прогестерона грешили именно этим. Туринал – самое лучшее тому подтверждение.
2. Иммунологическая защита плода. Очень хорошо известны эффекты прогестерона на иммунологическую защиту плода – это противовоспалительный эффект. Утрожестан дублирует эффекты антикоагулянтов, антиальдостеронов.
3. Противоотёчный эффект. Крайне важен у пациенток, в том числе с так называемой водянкой.
4. Антиандрогенный эффект – это физиологический эффект регуляции уровня андрогенов.
5. Токолитический эффект. Позволяет применять препараты микронизированного прогестерона при сроке беременности до 35 недель вместе с бета-адреномиметиками. Это позволяет снизить дозы бета-адреномиметиков, уменьшить продолжительность их применения.

Целый ряд других препаратов, которые мы применяем – это Омега-3, полиненасыщенные жирные кислоты. Особенно у пациенток с антифосфолипидным синдромом, гипергомоцистеинемией, поскольку это антиоксидант, стабилизирующий липидный спектр эндотелия, нейротропный эффект, который участвует в формировании ЦНС плода или внутриутробного развития.